Svenska forskares upptäckt öppnar upp för nya läkemedel

Redan 2005 presenterade Peter Zygmunt, apotekare och professor i farmakologi, tillsammans med läkaren Edward Högesätt, båda vid Lunds universitet, sina första belägg för paracetamols smärtlindrande mekanism. Sedan dess har Peter Zygmunt, tillsammans med olika forskargrupper, fortsatt att forska och publicera ytterligare belägg för mekanismen.

– Det vi har visat är att paracetamol bryts ned i levern till p-aminofenol, en primär amin, som sedan tar sig in i CNS och där byggs ihop med arakidonsyra till AM404, som är en kapsaicinliknande molekyl. När AM404 eller kapsaicin binder till chilipepparreceptorn TRPV1 i hjärnan så aktiveras inhibitoriska smärtlindrande bansystem, säger han.

Paracetamol har använts som smärtlindrare sedan slutet av 1800-talet, men hur substansen utövar sin smärtstillande effekt har varit en gåta där mängder av olika mekanismmodeller har lagts fram under årens lopp.

De svenska forskarnas hypotes har utmanats och testats av mängder av forskargrupper i nästan två decennier, men hittills har det bara resulterat i ytterligare bekräftelse av att mekanismen är solid.

– Vi har visat att det fungerar så här på djur och det mesta talar för att det skulle kunna
vara så även på människa. Det finns inga finala evidens för att det är så i människa, men det är den mest troliga mekanismen, säger Peter Zygmunt.

Den exakta mekanismen för hur smärtblockeringen från TRPV₁ går till är ännu inte fullt bevisad. Men det tycks vara så att TRPV₁ hämmar Cav 3.2, en kalciumkanal i smärtbanorna.

Detta leder till ökad frisättning av GABA och glutamat som förstärker den nedåt­gående serotonerga hämmande signalvägen i ryggmärgen. Denna blockerar sedan de inkommande smärtsignalerna i ryggmärgens bakhorn och stoppar på så sätt smärtan från att nå hjärnan.

Ingen annan forskargrupp som har granskat hypotesen har hittills kunnat motbevisa den, men det har kommit en hel del data som stödjer den.

– Man har visat att metaboliten AM404 bildas i CNS hos människa efter intag av paracetamol i relevanta doser. Men för att bevisa hela mekanismen behöver man blockera den enzymatiska vägen med antagonister, som vi har gjort på djur. I nuläget finns det dock ingen lämplig antagonist för att visa att det verkligen är så på människa, säger Peter Zygmunt.

Om mekanismen stämmer öppnas nya vägar för nya läkemedel.

– Nu finns möjligheten att ta fram en substans som är lika bra eller lite bättre, men som framför allt inte är toxiskt på det sätt som paracetamol är. Och då har man ju vunnit ganska mycket bara på det, säger Peter Zygmunt.

Amerikanska Johnson & Johnson presenterade nyligen en fas I-studie på en substans som liknar paracetamol till sin struktur och effekt, men som saknar dess levertoxicitet.