Nobelglans över labbet

En smärre glädjeyra utbröt på Alzecure Pharma när Nobelpriset i medicin eller fysiologi tillkännagavs tidigare i höst. 

– Självklart känns det jättekul att priset går till upptäckten av just den mekanism vi utvecklar ett läkemedel emot, säger Gunnar Nordvall, apotekare på bolaget.   

Den substans mot nervsmärta som bolaget just inlett kliniska studier med, bygger nämligen på den Nobelprisade upptäckten. Med hjälp av molekylen kapsaicin, som ger den heta känslan i chilipeppar, upptäckte pristagaren David Julius receptorn och jonkanalen TRPV1, som spelar en huvudroll i upplevelsen av värme och smärta.

Alzecures läkemedelskandidat binder till just den receptorn, som finns i huden men även på andra ställen i kroppen. För att få effekten på rätt plats utvecklas en gel för topikal användning. Förhoppningen är att få fram ett alternativ till opioider.

– Behovet är ju enormt med tanke på biverkningarna och risken för missbruk med opioider, säger vd Martin Jönsson. 

Den som vill besöka Alzecure får snirkla sig fram genom katakomberna under klustret av biotech-bolag som ligger granne med ­Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Här har bolaget hållit till sedan det bildades 2012, när Astra Zeneca i ett slag skrotade hela sin forskning och utveckling inom CNS.

Alzecure kom till för att kunskaperna och forskningen inom området inte skulle gå upp i rök. 

Många i projektteamet för det nya smärtläkemedlet jobbade på Astra innan nedläggningen – och det märks att de känner varandra väl. Det är första gången flera av dem ses fysiskt efter pandemin och det råder en uppspelt, nästan fnissig, stämning.  

– Skriv nu för guds skull att det här är placebo, så att läsarna inte tror att vi testar aktiv substans på oss själva! uppmanar en av farmaceuterna, när en flaska med gel skickas runt och smörjs på handryggar för att känna på konsistensen. 

Substansen mot nervsmärta, kallad ACD440, är den av bolagets läkemedelskandidater som är längst fram i utvecklingen. Alzecure var från ­starten inriktat på Alzheimers sjukdom men två projekt mot smärta har tillkommit under åren. 

På storbildsskärmen ovanför mötesbordet svävar en gigantisk lila modellering av receptorn TrkA, som spelar en viktig roll vid nervsmärta. Gunnar Nordvall pekar och berättar om den molekyl han just nu lägger mycket tid på, och som binder till TrkA och hämmar dess aktivitet. På så vis ska den få smärtsignalerna att minska i styrka. 

Som ”Head of medical chemistry” designar Gunnar Nordvall alla de småmolekyler som tas fram för att hitta nya läkemedelskandidater. ”En trollkarl” är hur kollegorna beskriver honom.

Med hjälp av datormodelleringar räknar ­Gunnar Nordvall ut exakt hur molekylerna ska se ut för att få optimala egenskaper. Till exempel att de binder till rätt måltavla och har rätt halveringstid. För att nå dit krävs åratal av testande och skruvande på vilka komponenter som ska läggas till, eller dras ifrån, molekylen. 

– Det är som en blandning mellan pussel och schack. Man får pussla ihop alla egenskaper hos molekylen, och tänka strategiskt som en schackspelare för att räkna ut hur allt ska bli optimalt, säger Gunnar Nordvall. 

Hans arbetsdagar består till stor del av att analysera data över molekyler som testats i biologiska ”assays”. Och sedan designa nya, förbättrade molekyler som sedan testas i sin tur.  

– Jobbet handlar mycket om problemlösning och det roliga är att vi jobbar multidisciplinärt och löser det tillsammans, säger Gunnar Nordvall, som också var med och grundande bolaget. 

När molekylerna väl har designats, framställts och visat sig ha aktivitet i provrörstester, kliver Magnus Halldin in med sin expertis: toxikologi, läkemedelsmetabolism och farmakokinetik. Han undersöker bland annat hur substansen tas upp i kroppen, når målorganen, bryts ner och utsöndras.

En viktig del är även att studera plasmakoncentrationen i djurmodeller för att förutsäga den rätta dosen till människa. Liksom att ta reda på om substansen eller nedbrytningsprodukter kan ge toxikologiska effekter. 

Dessa bedömningar kräver många års erfaren­het. Om Gunnar Nordvall var en trollkarl, så beskriver kollegorna Magnus Halldin som ett kinderägg: Med flera lager av kunskap, som sträcker sig ända från tidig läkemedelsutveckling till kliniken och ut på marknaden. 

– Att få delta i utvecklingen av ett läkemedel från molekyl ända tills det når marknaden, det är något unikt att få vara med om, säger han.  

All data som tas fram om molekylerna vägs sedan samman när teamet sållar fram de som är värda att gå vidare med, utifrån det regelverk som finns för att få ta en substans till människa.

– Det är ganska många molekyler som Gunnar kommer med, så det gäller att välja kanske två till tre för regulatoriska studier, säger Magnus Halldin. 

Sådana studier görs inte på Alzecure utan läggs ut på kontraktslabb. Magnus Halldin gör ändå ett digert arbete kring de regulatoriska studierna, alltifrån hur de ska designas till granskning av testresultat och rapporter. 

Ytterligare en farmaceut i teamet är Nicolaas Schipper, konsult från Rise, det kontraktslabb som anlitats hittills och som är specialiserat på läkemedelsutveckling i tidig fas. Han börjar med att beskriva sitt uppdrag som att ”leta efter smuts” i Gunnar Nordvalls substanser.

– Vi undersöker vilka föroreningar som finns och hjälper bland annat till med formuleringen. I det här fallet är det lite speciellt när man tar fram en topikal gel från start, annars brukar man ju göra en kräm på något som funnits på marknaden ett tag. 

Som konsult uppskattar Nicolaas Schipper att få vara en del av teamet på riktigt, till skillnad från projekt där man gör mer av en punktinsats.  

– Alzecure är otroligt roligt att jobba med eftersom man får vara med i utvecklingen och förstå hur allt hänger ihop. 

Men, konstaterar Nicolaas Schipper:

– Projektet kommer att växa ifrån oss. 

Snart behövs en större kontraktstillverkare som kan skala upp produktionen. Därför är apotekaren Karin Ellström, konsult från SDS Life Science, med i teamet sedan i våras. Hon ansvarar för att planera alla steg på vägen mot ett färdigt läkemedel när det gäller utveckling, produktion och logistik.

– Det handlar mycket om att hitta ”triggerpunkt­­er”. Till exempel om vi ska invänta resultaten från en pågående studie innan vi tar nästa steg, beroende på hur stor risk man vill ta. Det kan bli dyrt om man går vidare för tidigt. Å andra sidan riskerar man att tappa värdefull tid om man skjuter för mycket av den sena utvecklingen framför sig, förklarar Karin Ellström. 

Som inhyrd konsult kan det ta emot att uppmärksamma brister i projektet, för att inte känna sig jobbig.

– Vissa konsulter vågar inte säga obekväma saker, men alla i projektet måste vara ärliga och flagga för risker – annars kan det få allvarliga konsekvenser, säger vd Martin Jönsson. 

– När man får vara delaktig i alla diskussioner så är det lättare att se var det riskerar att uppstå brister och varna för det, fyller Karin Ellström i. 

Många i teamet ser vinster med att ha lämnat ”big pharma” för ett mindre biotech-bolag – inte minst möjligheten att påverka mer. Samtidigt blir arbetet inte särskilt ”hands on” när en hel del läggs ut på kontrakts­företag, konstaterar Magnus Halldin: 

– Man har mer av en granskningsfunktion. Men man får vara med och forma något nytt – och det är vad som driver en. 

Kollegorna på Alzecure kommer att följa Nobelprisutdelningen med extra spänning i år. 

– Det blir spännande att följa publiciteten runt priset, det känns som att hela det här forsknings­fältet uppmärksammas nu, säger Gunnar ­Nordvall.