Nya cancerläkemedel – välsignelse eller gökunge?

En lång rad nya cancerläkemedel har godkänts de senaste åren.

Utvecklingen bidrar till att patienternas utsikter i många fall förbättras, samtidigt som kostnaden för läkemedel stiger brant. Socialstyrelsens prognos pekar på mer än en fördubbling från 2014 års tre miljarder kronor till närmare sju miljarder kronor 2020.

En debatt om de nya cancerläkemedlen inleddes nyligen i Dagens Nyheter, där bland annat fem onkologer pekar på att goda effekter bara ses hos en mindre andel av patienterna.

Cancerläkarna hänvisar till en ny, ännu opublicerad registerbaserad studie från Stockholms läns landsting, där bara hälften av patienterna som fick avancerad immunterapi svarade på behandlingen.

Debattörerna efterlyser bättre verktyg – prediktiva markörer – och patientrapporterade mått som kan styra vilka patienter som har nytta av en given behandling.

”Landstingen och universiteten liksom läkemedelsindustrin bör ha ett tydligt uppdrag att bistå vården och patienterna med sådan kunskap”, skriver onkologerna.

Artikeln berör också att önskemålen om att få fram läkemedel snabbt bidragit till att en stor andel av de läkemedel som godkänns idag inte har data på överlevnad.

Svensk Farmacis tema om nya cancerläkemedel i nummer 3 handlar också – bland annat – om denna problematik. För att bidra till kunskap och debatt publicerar vi nu Fredrik Hedlunds huvudartikel från temablocket här på sajten. Här kan du läsa hur en rad svenska experter ser på utvecklingen av nya cancerläkemedel och de målkonflikter som förändringarna skapat.

—

– Jag tror inte att vi får full valuta för pengarna, men det är multikomplext, det är ingen enkel ekvation, säger Freddi Lewin, onkolog och ordförande i den nationella arbetsgruppen för cancerläkemedel, NAC, samt ledamot i landstingens NT-råd som ansvarar för det ordnade införandet av nya läkemedel i vården.

Han är kritisk till de senaste årens utveckling där nya cancerläkemedel godkänns allt snabbare och allt oftare utan överlevnadsdata.

Men låt oss ta det från början.

De senaste åren har allt fler nya cancerläkemedel godkänts. På många sätt en fantastisk utveckling som ger läkarna nya verktyg att arbeta med och patienterna nytt hopp om att klara livhanken.

De senaste framstegen inom cancerområdet kan delas upp i två primära områden, målinriktad behandling och immunterapi. De nya målriktade behandlingarna siktar in sig på olika mutationer i tumörerna och kan, var och en, bara användas till en liten väldefinierad fraktion av patienter, men det finns nu läkemedel mot många olika mutationer och fler är på väg så chanserna ökar hela tiden att det finns en behandling som passar.

En stor fördel är att dessa läkemedel tas som tabletter hemma och har klart färre biverkningar än traditionella kemoterapier. Nackdelen är att efter en initial effekt blir tumörerna ofta resistenta och effekten avtar eller uteblir helt. Möjligheten finns att då hitta nya mutationer som nya målinriktade terapier biter mot. Om de har hunnit godkännas.

När det gäller immunterapi finns det flera varianter, men det är de nya så kallad checkpoint-hämmarna som är hetast.

– Jag tycker att de här nya immunterapierna är det bästa som hänt inom cancervården på väldigt länge, säger Freddi Lewin.

Checkpointhämmarna tar bort en immunologisk broms, en så kallad ”checkpoint”, som tumörerna använder sig av för att undvika en immunologisk attack mot tumören. I dagsläget finns behandling mot två ”checkpoints”; CTLA-4 och den programmerade dödsreceptorn PD-1 eller dess ligand PD-L1. Men det finns flera andra tänkbara ”checkpoints” identifierade. Fördelen är att behandlingarna kan slå mot många olika cancerformer, det handlar inte längre så mycket om var tumören sitter utan mer hur känslig den är immunologiskt.

– De har hittills fungerat bäst mot hudcancer och lymfkörtelcancer, säger Freddi Lewin.

Men checkpoint-hämmare är godkända även mot bland annat lungcancer, njurcancer, huvud- och halscancer och urotelcellscancer.

I motsats till de målinriktade behandlingarna där det går att exakt identifiera vilka patienter som har nytta av behandlingen är det betydligt mer oklart med checkpoint-hämmarna.

– Det finns en biomarkör, men den är inte hundraprocentig så i praktiken blir det väldigt mycket ”trial and error”. Dessutom kan man i början av behandlingen få en ökning av tumören, så kallad pseudoprogression så man måste behandla i ett par månader innan men vet, säger Freddi Lewin.

Svarsfrekvensen är också relativt begränsad där klart under hälften av patienterna som startar svarar på behandlingen. Men bland de som svarar har man sett att immunförsvaret verkar lära sig att bekämpa tumören på egen hand.

– Jag tror att vi i framtiden kommer att se en relativt kort behandlingstid och sedan kommer immunsvaret finnas kvar även efter avslutad behandling, säger Freddi Lewin.

Men alla dessa nya behandlingar har en prislapp och kostnaden för cancerbehandlingen i Sverige stiger nu kraftigt.

Sedan 2014 har kostnaden för cancerläkemedel inom läkemedelsförmånen fördubblats från 1,1 till 2,2 miljarder kronor.

Och ökningen kommer att fortsätta, enligt Socialstyrelsen. I sin prognos över läkemedelsförsäljningen 2018–2020 anger myndigheten att kostnaden för cancerläkemedel inom förmånen kommer att öka till över 3,5 miljarder under de kommande tre åren. Men kostnadsökningen inom förmånen visar bara halva sanningen eftersom många cancerläkemedel används inom slutenvården och förskrivs då på rekvisition.

Socialstyrelsen kan visa att kostnaden för cancerläkemedel på rekvisition också har ökat från drygt 2 miljarder till 2,7 miljarder mellan 2014 och 2017 och enligt deras prognos kommer den att stiga till drygt 3,2 miljarder kronor 2020 inom slutenvården. Men då har de inte räknat med de nya checkpointhämmarna som många menar kommer att bli kostnadsdrivande inom slutenvården.

Sammantaget innebär detta sju miljarder 2020.

En allmänt utbredd uppfattning är att nya cancerbehandlingar ska förlänga livet på patienterna jämfört med tidigare behandlingar. Men det är inte alls självklart.

En uppmärksammad studie, publicerad i BMJ i höstas, pekar istället på att nya cancerläkemedel ganska sällan har data på överlevnad när de godkänns i EU. Mellan 2009 och 2013 godkändes 48 nya cancermedel på 68 indikationer, men bara för en dryg tredjedel, 24 stycken, av dessa indikationer fanns det belägg för en ökad överlevnad och vid sju belägg för en ökad livskvalitet.

När läkemedlen följdes upp, efter en mediantid på drygt fem år, hade ytterligare två indikationer visats ge en ökad överlevnad och två andra en ökad livskvalitet. Totalt innebär detta att drygt fem år efter godkännandet hade hälften av de godkända indikationerna belägg för ökad överlevnad eller förbättrad livskvalitet medan den andra hälften fortfarande saknade belägg för någotdera.

– Det är en synnerligen relevant studie. Den ställer frågan vad vi lägger pengarna på och vad vi skulle kunna göra för dem istället, säger Freddi Lewin.

Och den frågan kommer att bli allt viktigare. Med en befolkning som blir allt äldre samtidigt som fler nya och dyra cancerläkemedel godkänns är alla överens om att behandlingskostnaden för cancer kommer att öka kraftigt i framtiden. Pengar som måste tas någonstans ifrån.

– Tillför de nya cancerläkemedlen en god nytta finns det ju inget etiskt problem att ta pengarna från något annat område, men om nyttan är tveksam eller liten då blir det ju ett problem att man tränger undan bättre läkemedel, säger Jan Liliemark, professor vid Statens beredning för medicinsk och social utvärdering, SBU.

Han skrev i höstas en artikel i tidskriften Seminars in Cancer Biology, tillsammans med Lars Sandman, professor vid Prioriteringcentrum vid Linköpings universitet, där de pekade på de etiska problemen med att godkänna cancerläkemedel så snabbt och med så svag dokumentation som görs nu.

Genom att godkänna läkemedel där storleken på effekten är oklar blir det mycket svårare att avgöra om samhällets resurser används på rätt sätt.

– Så fort ett läkemedel är ute på marknaden blir det i princip omöjligt att ta fram överlevnadsdata, vilken patient skulle vilja vara i kontrollarmen? Vi menar att det leder till etiska och fördelningsmässiga problem där man kanske använder våra begränsade resurser på fel sätt, säger Jan Liliemark.

Han vill inte lägga ansvaret för den uppkomna situationen på läkemedelsföretagen som bara följer de regler som finns. Grundproblemet ligger istället hos godkännandemyndigheterna som han menar idag har för bråttom med att godkänna många cancerläkemedel.

– Sedan vet inte jag hur mycket EU-kommissionen, patientföreningar och läkemedelsföretag har tryckt på för att få utvecklingen hit, säger han.

Men på Läkemedelsverket menar man att man agerar i patienternas intressen.

– Det finns inga uttalade politiska krav, men vi är en myndighet med ett folkhälsouppdrag som agerar i en kontext av medicinska behov och i detta fall med indikationer där merparten av patienterna dör av sin sjukdom. I en sådan situation vill vi, när vi ser att läkemedlen har bra antitumorala effekter och en rimlig säkerhetsprofil, att de blir tillgängliga, säger Filip Josephson, läkare och klinisk utredare på Läkemedelsverket samt en av Sveriges ledamöter i det europeiska läkemedelsverket EMA:s läkemedelsråd, CHMP.

Han pekar istället på att det många gånger är svårt att få fram renodlade överlevnadsdata eftersom patienterna ofta får flera på varandra följande behandlingar efter tumörprogression. Detta gör att studier, för att visa effekt på överlevnad, skulle behöva vara mycket stora och långvariga.

Istället tittar myndigheten därför ofta på en parameter som kallas progressionsfri överlevnad, det vill säga tid utan att tumören växer.

– Det är ett mått på antitumoral aktivitet, ofta kopplat till mindre symtom och som ofta också försenar insättandet av mer toxiska och mindre tolerabla medel, något vi ser som en patientnytta i sig. Dessutom tillåter det att vi kan godkänna nya cancerläkemedel inom en rimlig tid, säger Filip Josephson.

Han håller med om att det blir svårt att ta fram pålitliga överlevnadsdata när läkemedlen väl är godkända, men han anser inte att Läkemedelsverket eller EMA har något direkt ansvar för att kostnaderna för cancerbehandlingarna skenar utan att det finns överlevnadsdata.

– Vårt regelverk säger att ett läkemedel kan godkännas när det finns vetenskapliga bevis för att nyttan överstiger riskerna, medan de prisbedömande myndigheterna ska relatera den här nyttan till ett pris, säger han.

Filip Josephson menar att det ibland finns ett dilemma där patienternas krav på att snabbt få tillgång till nya behandlingar kan stå emot betalarnas behov av dokumentation av effekter på överlevnad.

– I princip skulle vi kunna agera annorlunda och kräva betydligt längre tids prövning innan godkännande, men då skulle nog patientintressena börja undra vad vi håller på med. Det här är ett exempel på en genuin målkonflikt, säger han.

Jan Liliemark menar dock att det långsiktigt bara finns förlorare i dagens situation där kostnaderna för cancerbehandlingen kommer att fortsätta öka allt snabbare samtidigt som det i praktiken är omöjligt att värdera läkemedlen mot varandra.

– Vi sitter nu här med läkemedel som vi aldrig kommer att få reda på hur bra de egentligen är. Det tjänar inte patienterna i stort på, inte sjukvården, och knappt heller de patienter som kan få användning av dem. De kommer inte veta vad de tar, vi vet väldigt lite om effekt och biverkningar. Till och med företagen straffas av dålig dokumentation eftersom det ofta leder till riskdelningsavtal med landstingen eller att läkemedlen underanvänds, säger han.

Freddi Lewin ser en framtid där samhället och dess politiker kan ställas inför mycket svåra val.

– Är cancerläkemedel värda sitt pris om man inte kan bevisa någon överlevnadsvinst? De kan vara det, men behöver ju inte vara det. Det är lite som att köpa grisen i säcken för vissa av preparaten, säger han.

Men den dagen pengarna inte längre räcker riskerar de nya, bristfälligt dokumenterade cancerbehandlingarna bli en gökunge i ekonomin som tränger undan annat.

– Hittills har vi klarat det. Vi är i en ganska långvarig högkonjunktur, landstinget har visserligen haft ekonomiska problem, men de brukar fixa fram pengarna i slutändan. Men var ska politikerna ta pengarna ifrån om de inte räcker? Ska de ta det från försvaret eller skolan? Är det omvårdnaden av psykiskt sjuka barn eller åldringsvården som måste bantas? Det är en debatt som måste föras, men den finns inte idag, säger Freddi Lewin.